Antibiotica zijn een van de grootste ontdekkingen van de 20e eeuw

Editor

• Andrey Panov

• Antibiotica
• Gezondheidszorg
• Microbiologie
• Farmacologie

Volgens historische bronnen bestreden onze voorouders vele millennia geleden, geconfronteerd met ziekten veroorzaakt door micro-organismen, ze met de beschikbare middelen. In de loop van de tijd begon de mensheid te begrijpen waarom bepaalde medicijnen die sinds de oudheid werden gebruikt, bepaalde ziekten kunnen beïnvloeden, en leerde ze nieuwe medicijnen uit te vinden. Nu is de omvang van de middelen die worden gebruikt om pathogene micro-organismen te bestrijden, zelfs in vergelijking met het recente verleden, bijzonder groot geworden. Laten we eens kijken hoe een persoon door de geschiedenis heen, soms zonder het te weten, antibiotica gebruikte, en hoe hij ze nu gebruikt naarmate de kennis zich ophoopt..

Antibiotica en antibioticaresistentie

Speciaal project over de strijd van de mensheid tegen pathogene bacteriën, de opkomst van antibioticaresistentie en een nieuw tijdperk in antimicrobiële therapie.

De sponsor van het speciale project is Superbug Solutions Ltd. - ontwikkelaar van nieuwe zeer effectieve binaire antimicrobiële geneesmiddelen.

Bacteriën verschenen volgens verschillende schattingen ongeveer 3,5 tot 4 miljard jaar geleden op onze planeet, lang voordat eukaryoten [1]. Bacteriën hadden, zoals alle levende wezens, interactie met elkaar, concurreerden en vochten. We kunnen niet met zekerheid zeggen of ze al antibiotica gebruikten om andere prokaryoten te verslaan in de strijd om een ​​beter milieu of voedingsstoffen. Maar er is bewijs voor de aanwezigheid van genen die coderen voor resistentie tegen bèta-lactam, tetracycline en glycopeptide-antibiotica in het DNA van bacteriën die in de oude permafrost 30.000 jaar oud waren [2].

Er zijn iets minder dan honderd jaar verstreken sinds het moment dat wordt beschouwd als de officiële ontdekking van antibiotica, maar het probleem van het maken van nieuwe antimicrobiële geneesmiddelen en het gebruik van de reeds bekende, mits de snel opkomende resistentie ertegen, heeft de mensheid de afgelopen vijftig jaar geen zorgen gemaakt. Het is niet voor niets dat de ontdekker van penicilline Alexander Fleming in zijn Nobelprijs waarschuwde dat het gebruik van antibiotica serieus moet worden genomen..

Net zoals het moment van de ontdekking van antibiotica door de mensheid enkele miljarden jaren is vertraagd vanaf hun eerste verschijning in bacteriën, zo begon de geschiedenis van het gebruik van antibiotica door de mens lang voordat ze officieel werden ontdekt. En we hebben het niet over de voorgangers van Alexander Fleming, die in de 19e eeuw leefden, maar over zeer verre tijden.

Antibioticagebruik in de oudheid

Zelfs in het oude Egypte werd beschimmeld brood gebruikt om stukken vlees te desinfecteren (video 1). Brood met mallen werd in andere landen voor medicinale doeleinden gebruikt en blijkbaar in het algemeen in veel oude beschavingen. In het oude Servië, China en India werd het bijvoorbeeld op wonden aangebracht om de ontwikkeling van infecties te voorkomen. Blijkbaar kwamen de inwoners van deze landen onafhankelijk tot de conclusie over de genezende eigenschappen van schimmel en gebruikten ze om wonden en ontstekingsprocessen op de huid te behandelen. De oude Egyptenaren brachten korsten van beschimmeld tarwebrood aan op de zweren op de hoofdhuid en geloofden dat het gebruik van deze middelen zou helpen om de geesten of goden die verantwoordelijk waren voor ziekte en lijden te sussen..

Video 1. De oorzaken van schimmel, de schade en voordelen ervan, evenals het gebruik ervan in de geneeskunde en de mogelijkheden voor gebruik in de toekomst

De inwoners van het oude Egypte gebruikten niet alleen beschimmeld brood om wonden te behandelen, maar ook zelfgemaakte zalven. Er is informatie dat rond 1550 voor Christus. ze maakten een mengsel van reuzel en honing, dat ze op wonden aanbrachten en met een speciale doek verbonden. Dergelijke zalven hadden een antibacterieel effect, onder meer door het waterstofperoxide in honing [3], [4]. De Egyptenaren waren geen pioniers in het gebruik van honing - de eerste vermelding van de genezende eigenschappen wordt beschouwd als een vermelding op een Sumerische tablet die teruggaat tot 2100-2000. BC, die zegt dat honing kan worden gebruikt als medicijn en zalf. En Aristoteles merkte ook op dat honing goed is voor het genezen van wonden [3].

Bij het bestuderen van de botten van de mummies van de oude Nubiërs die op het grondgebied van het moderne Soedan leefden, vonden wetenschappers daarin een hoge concentratie tetracycline [5]. De mummies waren ongeveer 2500 jaar oud en hoogstwaarschijnlijk konden de hoge concentraties van het antibioticum in de botten niet per ongeluk zijn ontstaan. Zelfs bij de stoffelijke resten van een vierjarig kind was het aantal erg hoog. Wetenschappers speculeren dat deze Nubiërs lange tijd tetracycline hebben gebruikt. Hoogstwaarschijnlijk was de bron de bacterie Streptomyces of andere actinomyceten in de granen van de planten waaruit de oude Nubiërs bier maakten..

Planten zijn ook door mensen over de hele wereld gebruikt om infecties te bestrijden. Het is moeilijk om precies te begrijpen wanneer sommige ervan zijn toegepast, vanwege het ontbreken van schriftelijk of ander materieel bewijs. Sommige planten werden gebruikt omdat mensen met vallen en opstaan ​​leerden over hun ontstekingsremmende eigenschappen. Bij het koken werden andere planten gebruikt, en samen met de smaakeigenschappen hadden ze ook antimicrobiële effecten..

Dit is het geval bij uien en knoflook. Deze planten worden al lang gebruikt bij de bereiding van voedsel en medicijnen. De antimicrobiële eigenschappen van knoflook waren al bekend in China en India [6]. En nog niet zo lang geleden ontdekten wetenschappers dat de volksgeneeskunde met een reden knoflook gebruikte: de extracten ervan remmen Bacillus subtilis, Escherichia coli en Klebsiella-pneumonie [7].

Sinds de oudheid wordt Schisandra chinensis in Korea gebruikt om gastro-intestinale infecties veroorzaakt door salmonella te behandelen. Nu al, na controle van het effect van het extract op deze bacterie, bleek dat citroengras echt een antibacteriële werking heeft [8]. Of er werden bijvoorbeeld kruiden, die over de hele wereld veel gebruikt worden, getest op de aanwezigheid van antibacteriële stoffen. Het bleek dat oregano, kruidnagel, rozemarijn, selderij en salie ziekteverwekkers als Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens en Listeria innocua [9] remmen. Op het grondgebied van Eurazië oogstten mensen vaak bessen en gebruikten ze natuurlijk ook bij de behandeling. Wetenschappelijke studies hebben bevestigd dat sommige bessen antimicrobiële activiteit hebben. Fenolen, vooral ellagitannines, die voorkomen in bergbraambessen en frambozen, remmen de groei van darmpathogenen [10].

Bacteriën als wapen

Ziekten veroorzaakt door pathogene micro-organismen worden al lang gebruikt om de vijand met minimale kosten schade toe te brengen..

Er is een versie die Khan Dzhanibek, tijdens de belegering van de Krimstad Kaffa, voor sluwheid ging en de lijken van degenen die stierven aan de pest met katapulten in de stad gooide. Het was niet mogelijk om Kaffa te veroveren, omdat het leger van de khan verzwakt was. Maar de epidemie die begon in Kaffa, samen met mensen die de stad zo snel mogelijk wilden verlaten, begon zich over Europa te verspreiden. Sommige wetenschappers suggereren dat het deze gebeurtenis was die het begin markeerde van de pestepandemie van de 14e eeuw in West-Europa..

Het gebruik van tularemie door de oude Hittieten wordt beschouwd als de eerste vermelding van het gebruik van biologische wapens. Ze stuurden zieke schapen naar het kamp van de vijand, die ze naar hun kudden brachten. De ziekte verspreidde zich, die zowel huisdieren (schapen, varkens, paarden) als mensen treft, via de beten van bloedzuigende insecten [11]. Het probleem met deze wapens is dat ze willekeurig zijn. Ook de oude Hettieten werden hiermee geconfronteerd, die op een bepaald moment, samen met het gevangen vee, tularemie in zichzelf brachten..

Nu is het gebruik van bacteriologische wapens verboden door het "Protocol inzake het verbod op het gebruik van verstikkende, giftige of andere soortgelijke gassen en bacteriologische agentia tijdens oorlog" (kortweg - het "Protocol van Genève"), ondertekend in 1925.

XX eeuw

De jaren 1940-1960 van de twintigste eeuw worden het "gouden tijdperk" van de ontdekking van antibiotica genoemd. Om een ​​nieuwe stof met antibiotische activiteit te verkrijgen, was het toen mogelijk om een ​​bodemmonster te nemen, er micro-organismen uit te isoleren en ze te bestuderen. Bij hetzelfde onderzoeksobject was het mogelijk om antibiotica te testen die nieuw waren gesynthetiseerd of geïsoleerd uit andere micro-organismen. In de jaren tachtig begon de combinatorische chemie zich te ontwikkelen en in de jaren negentig begonnen farmaceutische bedrijven haar methoden te gebruiken, ook voor het zoeken naar nieuwe antibiotica..

Officieel begint het "gouden tijdperk van antibiotica" met de ontdekking van penicilline. Dit gebeurde in 1928 en de Britse bacterioloog Alexander Fleming wordt officieel als de ontdekker beschouwd (figuur 1). Trouwens, de petrischaal zelf, dankzij welke hij de ontdekking deed en later de Nobelprijs ontving, samen met die mal, werd onlangs op een veiling verkocht voor 14 duizend dollar..

Strikt genomen is Alexander Fleming (die wordt beschreven in het artikel "Winnaar van bacteriën" [12]) pas officieel de pionier op het gebied van penicilline. Hij had voorgangers, waarover je ook kunt lezen op het "biomolecuul": "Evolutie in een race, of waarom antibiotica niet meer werken" [13].

Figuur 1. Alexander Fleming.

De ontdekking van Fleming werd aanvankelijk niet gebruikt om patiënten te behandelen en zette zijn leven uitsluitend buiten de laboratoriumdeuren voort. Bovendien was hij, zoals door de tijdgenoten van Fleming werd gemeld, geen goede redenaar en kon hij het publiek niet overtuigen van het nut en het belang van penicilline. De tweede geboorte van dit antibioticum kan de herontdekking ervan worden genoemd door wetenschappers uit Groot-Brittannië Ernst Cheyne en Howard Flory in 1940-1941.

In de USSR werd ook penicilline gebruikt, en als in Groot-Brittannië een niet bijzonder productieve stam werd gebruikt, ontdekte de Sovjetmicrobioloog Zinaida Ermolyeva er in 1942 een en slaagde er zelfs in de productie van een antibioticum onder oorlogsomstandigheden vast te stellen [14]. De meest actieve stam was Penicillium crustosum, en daarom werd het geïsoleerde antibioticum aanvankelijk penicilline-crustosine genoemd. Het werd tijdens de Grote Patriottische Oorlog op een van de fronten gebruikt om postoperatieve complicaties te voorkomen en wonden te genezen [15].

Zinaida Ermolyeva schreef een kleine brochure waarin ze vertelde hoe penicilline-crustosine werd ontdekt in de USSR en hoe de zoektocht naar andere antibiotica werd uitgevoerd: "Biologisch actieve stoffen" [15].

In Europa werd penicilline ook gebruikt om het leger te behandelen, en nadat dit antibioticum in de geneeskunde begon te worden gebruikt, bleef het het exclusieve privilege van het leger [16]. Maar na een brand op 28 november 1942 in een nachtclub in Boston werd penicilline ook gebruikt om burgerpatiënten te behandelen. Alle slachtoffers hadden brandwonden van verschillende ernst en in die tijd stierven dergelijke patiënten vaak door bacteriële infecties veroorzaakt door bijvoorbeeld stafylokokken. Merck & Co. stuurde penicilline naar de ziekenhuizen waar de slachtoffers van de brand werden vastgehouden, en het succes van de behandeling bracht penicilline onder de aandacht. In 1946 werd het veel gebruikt in de klinische praktijk..

Penicilline bleef tot halverwege de jaren vijftig beschikbaar voor het publiek. Omdat dit antibioticum ongecontroleerd toegankelijk was, werd het natuurlijk vaak ongepast gebruikt. Er zijn zelfs voorbeelden van patiënten die geloofden dat penicilline een wondermiddel is voor alle ziekten bij de mens, en het zelfs gebruikten om iets te 'genezen' dat er van nature niet aan kan bezwijken. Maar in 1946 merkten ze in een van de Amerikaanse ziekenhuizen dat 14% van de stafylokokkenstammen van zieke patiënten resistent waren tegen penicilline. En aan het eind van de jaren veertig meldde hetzelfde ziekenhuis dat het percentage resistente stammen was gestegen tot 59%. Het is interessant om op te merken dat het eerste bewijs van resistentie tegen penicilline in 1940 verscheen - zelfs voordat het antibioticum actief werd gebruikt [17].

Vóór de ontdekking van penicilline in 1928 waren er natuurlijk ontdekkingen van andere antibiotica. Aan het begin van de 19e en 20e eeuw werd opgemerkt dat het blauwe pigment van de bacterie Bacillus pyocyaneus veel pathogene bacteriën kan doden, zoals Vibrio cholerae, stafylokokken, streptokokken en pneumokokken. Het heette piocyanase, maar de ontdekking diende niet als basis voor de ontwikkeling van het medicijn, omdat de stof giftig en onstabiel was..

Het eerste in de handel verkrijgbare antibioticum was Prontosil, dat in de jaren dertig werd ontwikkeld door de Duitse bacterioloog Gerhard Domagk [18]. Er is gedocumenteerd bewijs dat de eerste persoon die werd genezen zijn eigen dochter was, die lange tijd leed aan een ziekte veroorzaakt door streptokokken. Als resultaat van de behandeling herstelde ze in slechts een paar dagen. Sulfanilamidegeneesmiddelen, waaronder Prontosil, werden tijdens de Tweede Wereldoorlog op grote schaal gebruikt door de landen van de anti-Hitlercoalitie om de ontwikkeling van infecties te voorkomen.

Kort na de ontdekking van penicilline, in 1943, isoleerde Albert Schatz, een jonge werknemer in het laboratorium van Zelman Waxman [19], een stof uit de bodembacterie Streptomyces griseus met antimicrobiële werking. Dit antibioticum, streptomycine genaamd, was in die tijd actief tegen veel voorkomende infecties, waaronder tuberculose en pest..

En toch, tot ongeveer de jaren zeventig, dacht niemand serieus na over de ontwikkeling van antibioticaresistentie. Toen waren er twee gevallen van gonorroe en bacteriële meningitis, waarbij een bacterie die resistent was tegen behandeling met penicilline of penicilline-antibiotica de dood van de patiënt veroorzaakte. Deze gebeurtenissen markeerden het moment waarop decennia van succesvolle medische behandeling werden afgeschaft..

Het moet duidelijk zijn dat bacteriën levende systemen zijn, dus ze zijn veranderlijk en kunnen na verloop van tijd resistentie ontwikkelen tegen elk antibacterieel medicijn (Fig. 2). Bacteriën konden bijvoorbeeld 50 jaar geen resistentie tegen linezolid ontwikkelen, maar slaagden er toch in zich aan te passen en in zijn aanwezigheid te leven [20]. De kans op het ontwikkelen van antibioticaresistentie bij één generatie bacteriën is 1: 100 miljoen. Ze passen zich op verschillende manieren aan de werking van antibiotica aan. Dit kan een versterking zijn van de celwand, die bijvoorbeeld wordt gebruikt door Burkholderia multivorans, die longontsteking veroorzaakt bij mensen met immuundeficiëntie [21]. Sommige bacteriën, zoals Campylobacter jejuni, die enterocolitis veroorzaken, "pompen" antibiotica zeer efficiënt uit cellen met behulp van gespecialiseerde eiwitpompen [22], en daarom heeft het antibioticum geen tijd om te handelen.

We hebben al meer in detail geschreven over de methoden en mechanismen van aanpassing van micro-organismen aan antibiotica: "Evolutie in een race, of waarom antibiotica niet meer werken" [13]. En op de website van het online onderwijsproject Coursera staat een nuttige cursus over antibioticaresistentie Antimicrobiële resistentie - theorie en methoden. Het beschrijft voldoende gedetailleerd over antibiotica, de mechanismen van resistentie ertegen en de manieren om resistentie te verspreiden..

Figuur 2. Een van de manieren van antibioticaresistentie.
Om de afbeelding op ware grootte te zien, klik erop.

website www.cdc.gov, tekening aangepast

Het eerste geval van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) werd geregistreerd in het VK in 1961, en iets later in de VS in 1968 [23]. We zullen later nog wat meer over Staphylococcus aureus praten, maar in de context van de snelheid waarmee het resistentie ontwikkelt, is het vermeldenswaard dat in 1958 het antibioticum vancomycine tegen deze bacterie werd gebruikt. Hij kon werken met stammen die resistent waren tegen methicilline. En tot het einde van de jaren tachtig was men van mening dat de weerstand ertegen langer of helemaal niet ontwikkeld moest worden. In 1979 en 1983 werden echter, na slechts enkele decennia, gevallen van resistentie tegen vancomycine geregistreerd in verschillende delen van de wereld [24].

Een vergelijkbare trend werd waargenomen voor andere bacteriën, en sommige waren in staat om in het algemeen in een jaar resistentie te ontwikkelen. Maar iemand paste zich iets langzamer aan, bijvoorbeeld in de jaren tachtig was slechts 3-5% van de S. pneumonie resistent tegen penicilline, en in 1998 - al 34%.

XXI eeuw - "innovatiecrisis"

In de afgelopen 20 jaar hebben veel grote farmaceutische bedrijven - zoals Pfizer, Eli Lilly and Company en Bristol-Myers Squibb - nieuwe antibioticaprojecten teruggeschroefd of stopgezet. Dit kan niet alleen worden verklaard door het feit dat het moeilijker is geworden om naar nieuwe stoffen te zoeken (omdat alles wat gemakkelijk te vinden was al is gevonden), maar ook omdat er andere gewilde en meer winstgevende gebieden zijn, bijvoorbeeld het maken van medicijnen voor de behandeling van kanker of depressie..

Desalniettemin kondigt van tijd tot tijd een of ander team van wetenschappers of een bedrijf aan dat ze een nieuw antibioticum hebben ontdekt en verklaren dat "het hier zeker alle bacteriën / sommige bacteriën / een bepaalde stam zal verslaan en de wereld zal redden". Daarna gebeurt er vaak niets, en dergelijke uitspraken veroorzaken alleen maar scepsis bij het publiek. Inderdaad, naast het testen van het antibioticum op bacteriën in een petrischaal, is het inderdaad noodzakelijk om de vermeende stof op dieren en vervolgens op mensen te testen. Het kost veel tijd, boordevol valkuilen, en meestal wordt in een van deze fasen de ontdekking van een 'wonderbaarlijk antibioticum' vervangen door een.

Om nieuwe antibiotica te vinden, worden verschillende methoden gebruikt: zowel klassieke microbiologie als nieuwere - vergelijkende genomica, moleculaire genetica, combinatorische chemie, structurele biologie. Sommigen stellen voor om af te stappen van deze "gebruikelijke" methoden en zich te wenden tot de kennis die in de geschiedenis van de mensheid is verzameld. In een van de boeken van de British Library zagen wetenschappers bijvoorbeeld een recept voor een balsem voor ooginfecties, en ze vroegen zich af waartoe het nu in staat was. Het recept dateert uit de 10e eeuw, dus de vraag is: werkt het of niet? - was echt intrigerend. De wetenschappers namen de exacte ingrediënten zoals vermeld, gemengd in de juiste verhoudingen en testten op methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Tot verbazing van de onderzoekers werd meer dan 90% van de bacteriën gedood door deze balsem. Maar het is belangrijk op te merken dat een dergelijk effect alleen werd waargenomen wanneer alle ingrediënten samen werden gebruikt [25], [26].

Soms werken antibiotica van natuurlijke oorsprong niet slechter dan moderne antibiotica, maar hun samenstelling is zo complex en hangt van vele factoren af ​​dat het moeilijk is om zeker te zijn van een definitief resultaat. Het is ook onmogelijk om te zeggen of de snelheid van ontwikkeling van resistentie tegen hen vertraagt ​​of niet. Daarom worden ze niet aanbevolen als vervanging van de hoofdtherapie, maar als aanvulling onder strikt toezicht van artsen [20].

Weerstandsproblemen - voorbeelden van ziekten

Het is onmogelijk om een ​​volledig beeld te geven van de resistentie van micro-organismen tegen antibiotica, omdat dit onderwerp veelzijdig is en ondanks de ietwat vervaagde interesse van farmaceutische bedrijven actief wordt onderzocht. Dienovereenkomstig komt er zeer snel informatie naar voren over steeds meer nieuwe gevallen van antibioticaresistentie. Daarom zullen we ons beperken tot slechts een paar voorbeelden om op zijn minst oppervlakkig een beeld te geven van wat er gebeurt (Fig.3).

Figuur 3. Chronologie van de ontdekking van sommige antibiotica en de ontwikkeling van resistentie ertegen.

website www.cdc.gov, tekening aangepast

Tuberculose: risico in de moderne wereld

Tuberculose komt vooral veel voor in Centraal-Azië, Oost-Europa en Rusland, en het zou alarmerend moeten zijn dat tuberculosemicroben (Mycobacterium tuberculosis) niet alleen resistent worden tegen bepaalde antibiotica, maar ook tegen hun combinaties..

Opportunistische infecties veroorzaakt door micro-organismen, die normaal zonder schade in het menselijk lichaam aanwezig kunnen zijn, komen vaak voor bij patiënten met hiv als gevolg van een verminderde immuniteit. Een daarvan is tuberculose, dat ook wordt gezien als de belangrijkste doodsoorzaak van hiv-positieve patiënten over de hele wereld. De prevalentie van tuberculose in de regio's van de wereld kan worden beoordeeld aan de hand van statistieken - bij patiënten met hiv die ziek worden met tuberculose, als ze in Oost-Europa wonen, is het risico om te overlijden vier keer zo hoog als wanneer ze in West-Europa of zelfs Latijns-Amerika woonden. Het is natuurlijk vermeldenswaard dat dit cijfer wordt beïnvloed door de mate waarin het in de medische praktijk van de regio gebruikelijk is om tests uit te voeren op de gevoeligheid van patiënten voor medicijnen. Hierdoor kunnen antibiotica alleen worden gebruikt als dat nodig is..

De WHO volgt ook de tuberculosesituatie. In 2017 bracht ze een rapport uit over de overleving en monitoring van tuberculose in Europa. Er is een WHO-strategie om tuberculose te beëindigen, en daarom wordt er veel aandacht besteed aan regio's met een hoog risico om de ziekte op te lopen.

Tuberculose eiste het leven op van denkers uit het verleden als de Duitse schrijver Franz Kafka en de Noorse wiskundige N.H. Abel. Deze ziekte is echter alarmerend vandaag en wanneer we naar de toekomst kijken. Daarom is het, zowel op publiek als op staatsniveau, de moeite waard om naar de WHO-strategie te luisteren en te proberen de risico's van het oplopen van tuberculose te verminderen..

Het WHO-rapport benadrukte dat er sinds 2000 minder gevallen van tuberculose-infectie zijn geregistreerd: tussen 2006 en 2015 is het aantal gevallen met 5,4% per jaar afgenomen en in 2015 met 3,3%. Desalniettemin vraagt ​​de WHO, ondanks deze trend, aandacht voor het probleem van antibioticaresistentie van Mycobacterium tuberculosis en vraagt ​​ze hygiënemethoden en constante monitoring van de bevolking om het aantal infecties te verminderen..

Aanhoudende gonorroe

Het Amerikaanse bureau, de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), schat dat er elk jaar meer dan 800.000 gevallen van gonorroe worden geregistreerd in de Verenigde Staten en volgens de WHO wereldwijd 78 miljoen gevallen. Deze infectieziekte wordt veroorzaakt door de gonococcus Neisseria gonorrhoeae. In de onderzoeken die zijn uitgevoerd voor de periode van 2009 tot 2014, werd aangetoond dat veel stammen van gonococcus resistent zijn tegen het eerstelijnsgeneesmiddel - ciprofloxacine, en het aantal resistente stammen tegen azitromycine en geneesmiddelen van de breedspectrum cefalosporinegroep neemt toe. In de meeste landen kunnen geen andere antibiotica, behalve cefalosporines, de gonococcus aantasten, maar de resistentie ertegen neemt toe. Onlangs zijn er drie gevallen geïdentificeerd waarin gonococcus resistent was tegen alle bekende geneesmiddelen die worden gebruikt om gonorroe te behandelen [27].

Omvang van resistentie van andere bacteriën

Ongeveer 50 jaar geleden begonnen stammen van Staphylococcus aureus te verschijnen die resistent waren tegen het antibioticum methicilline (MRSA). Infecties met methicilline-resistente Staphylococcus aureus worden geassocieerd met meer sterfgevallen dan infecties met methicilline-gevoelige Staphylococcus aureus (MSSA). De meeste MRSA is ook resistent tegen andere antibiotica. Momenteel komen ze veel voor in Europa en Azië, en zowel in Amerika als in de Stille Oceaan [28]. Deze bacteriën hebben meer kans dan andere om resistent te worden tegen antibiotica, en in de Verenigde Staten doden ze 12.000 mensen per jaar [29]. Er is zelfs een feit dat MRSA in de Verenigde Staten meer levens per jaar eist dan HIV / AIDS, de ziekte van Parkinson, longemfyseem en moord samen [30], [31].

Tussen 2005 en 2011 werden minder gevallen van MRSA-infectie geregistreerd als nosocomiale infectie. Dit komt door het feit dat ze in medische instellingen strikte controle hadden over de naleving van hygiëne- en sanitaire normen. Maar helaas zet deze trend niet door in de algemene bevolking..

Enterokokken die resistent zijn tegen het antibioticum vancomycine vormen een groot probleem. Ze zijn niet zo wijdverspreid op de planeet in vergelijking met MRSA, maar in de Verenigde Staten worden elk jaar ongeveer 66 duizend gevallen van infectie met Enterococcus faecium en, minder vaak, met E. faecalis geregistreerd. Ze zijn de oorzaak van een breed scala aan ziekten, en vooral bij patiënten van medische instellingen, dat wil zeggen, ze zijn de oorzaak van ziekenhuisinfecties. Bij infectie met enterococcus wordt ongeveer een derde van de gevallen veroorzaakt door stammen die resistent zijn tegen vancomycine.

Pneumococcus Streptococcus pneumoniae is de oorzaak van bacteriële longontsteking en meningitis. Vaker ontwikkelen zich ziekten bij mensen ouder dan 65 jaar. Het ontstaan ​​van resistentie compliceert de behandeling en leidt uiteindelijk tot 1,2 miljoen gevallen en 7.000 sterfgevallen per jaar. Pneumococcus is resistent tegen amoxicilline en azithromycine. Hij ontwikkelde ook resistentie tegen minder vaak voorkomende antibiotica en is in 30% van de gevallen resistent tegen een of meer geneesmiddelen die bij de behandeling worden gebruikt. Opgemerkt moet worden dat zelfs als er een kleine mate van antibioticaresistentie is, dit de effectiviteit van een antibioticabehandeling niet vermindert. Het gebruik van het medicijn wordt zinloos als het aantal resistente bacteriën een bepaalde drempel overschrijdt. Voor buiten het ziekenhuis opgelopen pneumokokkeninfecties is deze drempel 20-30% [32]. Onlangs zijn er minder gevallen van pneumokokkeninfecties opgetreden, omdat in 2010 een nieuwe versie van het PCV13-vaccin is gemaakt, dat werkt tegen 13 stammen van S. pneumoniae.

Paden voor de verspreiding van weerstand

1. Van boerderijdieren. Antibiotica worden speciaal aan veevoeder toegevoegd, voornamelijk om de groei van dieren te versnellen en infecties te voorkomen. In de VS wordt tot 80% van alle geproduceerde antibiotica gebruikt in de vorm van een toevoegingsmiddel voor diervoeding [29]. Resistente bacteriën kunnen rechtstreeks op de boerderij op de mens worden overgedragen, of via slecht bereid en niet-gesteriliseerd voedsel. Ook komt dierlijk afval in het milieu terecht, waar zowel niet-gemetaboliseerde antibiotica als resistente micro-organismen de micro-organismen die in deze omgeving leven kunnen aantasten..
2. Van planten. Antibiotica worden veel gebruikt bij de productie van gewassen om planten te beschermen tegen ongewenste ziekteverwekkers die het hele gewas kunnen doden. Maar als u de dosis van het gebruikte antibioticum niet een beetje berekent, kan een micro-organisme dat er resistent tegen is, blijken. Met slecht gewassen en gekookt voedsel komt het bij een persoon terecht die onaangename gevolgen kan hebben.
3. Van persoon tot persoon. Een drager van een antibioticaresistent micro-organisme kan het micro-organisme verspreiden en andere mensen infecteren, bijvoorbeeld in openbare plaatsen en ziekenhuizen (waardoor mogelijk een ziekenhuisinfectie ontstaat).
4. Uit de omgeving. Het micro-organisme komt op de bovenstaande manieren het milieu binnen en kan via ongewassen handen en met slecht verwerkt voedsel weer in een persoon terechtkomen en een onaangenaam probleem worden.

Een voorbeeldcircuit wordt getoond in figuur 4.

Figuur 4. Oleg en de "cyclus" van resistente bacteriën.
Om de afbeelding op ware grootte te zien, klik erop.

Bijzondere aandacht moet niet alleen worden besteed aan bacteriën die reeds resistentie ontwikkelen of hebben ontwikkeld, maar ook aan bacteriën die nog geen resistentie hebben verworven. Omdat ze na verloop van tijd kunnen veranderen en complexere vormen van ziekten gaan veroorzaken..

De aandacht voor niet-resistente bacteriën kan worden verklaard door het feit dat deze bacteriën, zelfs als ze gemakkelijk op de behandeling reageren, een rol spelen bij de ontwikkeling van infecties bij immuungecompromitteerde patiënten - HIV-positief, die chemotherapie ondergaan, premature en post-term pasgeborenen, bij mensen na een operatie en transplantatie [33]... En aangezien er een voldoende aantal van deze gevallen zijn -

• in 2014 werden wereldwijd ongeveer 120 duizend transplantaties uitgevoerd;
• alleen al in de Verenigde Staten ondergaan jaarlijks 650.000 mensen chemotherapie, maar niet iedereen heeft de mogelijkheid om medicijnen te gebruiken om infecties te bestrijden;
• in de Verenigde Staten zijn 1,1 miljoen mensen hiv-positief, in Rusland iets minder, officieel 1 miljoen;

- dat wil zeggen, er is een kans dat na verloop van tijd resistentie zal optreden in die stammen die nog geen reden tot bezorgdheid zijn.

Ziekenhuisinfecties of nosocomiale infecties komen in onze tijd steeds vaker voor. Dit zijn de infecties waarmee mensen in ziekenhuizen en andere medische instellingen besmet raken tijdens ziekenhuisopname en gewoon bij bezoek..

In de Verenigde Staten werden in 2011 meer dan 700 duizend ziekten geregistreerd die werden veroorzaakt door bacteriën van het geslacht Klebsiella [34]. Dit zijn voornamelijk nosocomiale infecties die leiden tot een vrij breed scala aan ziekten, zoals longontsteking, sepsis en wondinfecties. Net als bij veel andere bacteriën, begon de massale verschijning van antibioticaresistente Klebsiella in 2001..

In een van de wetenschappelijke artikelen gingen wetenschappers uitzoeken hoe antibioticumresistentiegenen veel voorkomen bij stammen van het geslacht Klebsiella. Ze ontdekten dat 15 tamelijk ver verwijderde stammen metallo-beta-lactamase 1 (NDM-1) tot expressie brachten, dat in staat is bijna alle beta-lactam-antibiotica te vernietigen [34]. Deze feiten krijgen meer kracht wanneer wordt verduidelijkt dat de gegevens voor deze bacteriën (1.777 genomen) van 2011 tot 2015 zijn verkregen van patiënten die in verschillende ziekenhuizen waren met verschillende infecties veroorzaakt door Klebsiella..

Ontwikkeling van antibioticaresistentie kan optreden als:

• de patiënt slikt antibiotica zonder recept van een arts;
• de patiënt volgt de door de arts voorgeschreven medicatie niet;
• de arts is niet voldoende gekwalificeerd;
• de patiënt negeert aanvullende preventieve maatregelen (handen wassen, eten);
• de patiënt bezoekt vaak medische faciliteiten waar de kans op het oplopen van pathogene micro-organismen groter is;
• de patiënt ondergaat geplande en ongeplande ingrepen of operaties, waarna het vaak nodig is om antibiotica te nemen om het ontstaan ​​van infecties te voorkomen;
• de patiënt consumeert vleesproducten uit regio's die niet voldoen aan de antibioticaresiduen (bijvoorbeeld uit Rusland of China);
• de patiënt heeft een verminderde immuniteit als gevolg van ziekten (hiv, chemotherapie bij kanker);
• de patiënt ondergaat een langdurige antibioticakuur, bijvoorbeeld voor tuberculose.

Hoe patiënten zelfstandig de dosis van het antibioticum verlagen, kunt u lezen in het artikel "Therapietrouw aan het nemen van medicijnen en manieren om bacteriële infecties te verhogen" [32]. Onlangs hebben Britse wetenschappers een nogal controversiële mening uitgesproken dat het niet nodig is om de hele antibioticakuur te voltooien [35]. Amerikaanse artsen reageerden echter met grote scepsis op deze mening..

Heden (economische impact) en toekomst

Het probleem van bacteriële resistentie tegen antibiotica bestrijkt meerdere gebieden van het menselijk leven tegelijk. Allereerst is het natuurlijk de economie. Volgens verschillende schattingen varieert het bedrag dat de overheid uitgeeft aan de behandeling van één patiënt met een antibioticaresistente infectie van $ 18.500 tot $ 29.000. Dit cijfer is berekend voor de Verenigde Staten, maar kan misschien worden gebruikt als een gemiddelde benchmark voor andere landen om te begrijpen omvang van het fenomeen. Dit bedrag wordt aan één patiënt besteed, maar als we voor alles meetellen, blijkt dat er in totaal $ 20.000.000.000 moet worden opgeteld bij de totale rekening die de staat jaarlijks aan gezondheidszorg uitgeeft [36]. En dit komt bovenop de 35 miljard dollar aan sociale uitgaven. In 2006 stierven 50.000 mensen aan de twee meest voorkomende ziekenhuisinfecties die resulteerden in sepsis en longontsteking. Dit kostte het Amerikaanse gezondheidszorgsysteem meer dan $ 8.000.000.000.

Eerder schreven we al over de huidige situatie met antibioticaresistentie en strategieën om dit te voorkomen: "Confrontatie met resistente bacteriën: onze nederlagen, overwinningen en plannen voor de toekomst" [37].

Als eerste- en tweedelijnsantibiotica niet werken, moeten ofwel de doses worden verhoogd in de hoop dat ze zullen werken, ofwel moeten de volgende-lijns antibiotica worden gebruikt. En in feite, en in een ander geval, is er een grote kans op verhoogde toxiciteit van het medicijn en bijwerkingen. Bovendien zal een hogere dosis of een nieuw medicijn waarschijnlijk meer kosten dan de vorige behandeling. Dit heeft invloed op het bedrag dat de staat en de patiënt zelf aan de behandeling besteden. Evenals voor de periode van verblijf van de patiënt in het ziekenhuis of met ziekteverlof, het aantal doktersbezoeken en de economische verliezen als gevolg van het feit dat de werknemer niet werkt. Meer dagen met ziekteverlof zijn geen loze woorden. Een patiënt met een ziekte die wordt veroorzaakt door een resistent micro-organisme moet inderdaad gemiddeld 12,7 dagen worden behandeld, vergeleken met 6,4 voor een veel voorkomende ziekte [30].

Naast de redenen die rechtstreeks van invloed zijn op de economie - uitgaven aan medicijnen, ziekengeld en tijd in het ziekenhuis - zijn er ook een beetje versluierde. Dit zijn de redenen die de kwaliteit van leven beïnvloeden van mensen met antibioticaresistente infecties. Sommige patiënten - schoolkinderen of studenten - kunnen de lessen niet volledig bijwonen, en daarom kunnen ze vertraging oplopen in het onderwijsproces en psychologische demoralisatie. Patiënten die kuren met sterke antibiotica nemen, kunnen door bijwerkingen chronische ziekten krijgen. Naast de patiënten zelf, onderdrukt de ziekte hun familieleden en het milieu moreel en zijn sommige infecties zo gevaarlijk dat de zieken op een aparte afdeling moeten worden gehouden, waar ze vaak niet kunnen communiceren met geliefden. Door het bestaan ​​van nosocomiale infecties en het risico om deze op te lopen, kunt u zich ook niet ontspannen tijdens de behandeling. Volgens statistieken worden jaarlijks ongeveer 2 miljoen Amerikanen besmet met ziekenhuisinfecties, die uiteindelijk 99 duizend levens eisen. Dit komt meestal door infectie met antibioticaresistente micro-organismen [30]. Het is belangrijk om te benadrukken dat naast de bovengenoemde en ongetwijfeld belangrijke economische verliezen, ook de kwaliteit van leven van mensen er sterk onder lijdt..

Voorspellingen voor de toekomst variëren (video 2). Sommigen zijn pessimistisch dat het cumulatieve financiële verlies in 2030–2040 $ 100 biljoen zal bedragen, wat neerkomt op een gemiddeld jaarlijks verlies van $ 3 biljoen. Ter vergelijking: de volledige jaarlijkse Amerikaanse begroting is slechts 0,7 biljoen meer dan dit cijfer [38]. Volgens de WHO zal het aantal sterfgevallen als gevolg van ziekten veroorzaakt door resistente micro-organismen tegen 2030-2040 de 11-14 miljoen benaderen en het sterftecijfer door kanker overtreffen.

Video 2. Lezing door Marin McKenna op TED-2015 - Wat doen we als antibiotica niet meer werken?

Ook de vooruitzichten voor het gebruik van antibiotica in voer voor landbouwhuisdieren vallen tegen (video 3). Een studie gepubliceerd in het tijdschrift PNAS schatte dat er in 2010 wereldwijd meer dan 63.000 ton antibiotica aan voer werd toegevoegd [38]. En dit is alleen door conservatieve schattingen. Dit cijfer zal naar verwachting met 67% stijgen tegen 2030, maar, wat vooral alarmerend zou moeten zijn, zal het verdubbelen in Brazilië, India, China, Zuid-Afrika en Rusland. Het is duidelijk dat, aangezien de hoeveelheid toegevoegde antibiotica zal toenemen, ook de uitgaven eraan zullen toenemen. Aangenomen wordt dat het toevoegen ervan aan het voer helemaal niet bedoeld is om de diergezondheid te verbeteren, maar om de groei te versnellen. Hierdoor kunt u snel dieren grootbrengen, profiteren van de verkoop en nieuwe dieren grootbrengen. Maar met toenemende antibioticaresistentie zal het nodig zijn om grotere hoeveelheden van het antibioticum toe te voegen of combinaties ervan te maken. In elk van deze gevallen zullen de kosten van deze medicijnen stijgen voor boeren en de overheid, die hen vaak subsidieert. Tegelijkertijd kan de verkoop van landbouwproducten zelfs dalen als gevolg van sterfte door dieren veroorzaakt door het ontbreken van een effectief antibioticum of de bijwerkingen van een nieuw antibioticum. En ook vanwege de angst bij de bevolking, die geen producten wil consumeren met dit "versterkte" medicijn. Een daling van de verkoop of een stijging van de prijs van producten kan boeren afhankelijker maken van subsidies van de staat, die geïnteresseerd is in het verstrekken van essentiële producten aan de bevolking, die de boer levert. Vanwege de bovenstaande redenen kunnen veel landbouwproducenten op de rand van het faillissement staan, en daarom zal dit ertoe leiden dat alleen grote landbouwbedrijven op de markt blijven. En als gevolg hiervan zal een monopolie van grote reuzenbedrijven ontstaan. Dergelijke processen zullen een negatieve invloed hebben op de sociaaleconomische situatie van elke staat..

Video 3. BBC vertelt hoe gevaarlijk de ontwikkeling van antibioticaresistentie bij landbouwhuisdieren kan zijn

Over de hele wereld ontwikkelen de wetenschapsgebieden met betrekking tot de bepaling van de oorzaken van genetische ziekten en de behandeling ervan zich actief, we kijken met belangstelling naar wat er gebeurt met de methoden die de mensheid zullen helpen "schadelijke mutaties te verwijderen en gezond te worden", zoals fans van prenatale screeningsmethoden graag vermelden, CRISPR-Cas9, en een methode voor genetische modificatie van embryo's die zich nog maar net begint te ontwikkelen [39-41]. Maar dit alles kan tevergeefs zijn als we niet bestand zijn tegen ziekten die worden veroorzaakt door resistente micro-organismen. Er is behoefte aan ontwikkelingen die het probleem van de weerstand kunnen overwinnen, anders krijgt de hele wereld het niet.

Mogelijke veranderingen in het dagelijkse leven van mensen in de komende jaren:

• verkoop van antibiotica alleen op recept (uitsluitend voor de behandeling van levensbedreigende ziekten, en niet ter voorkoming van banale "verkoudheden");
• snelle tests voor de mate van resistentie van het micro-organisme tegen antibiotica;
• behandelaanbevelingen ondersteund door een second opinion of kunstmatige intelligentie;
• diagnose en behandeling op afstand zonder het bezoeken van congestieplaatsen van zieke mensen (inclusief plaatsen waar medicijnen worden verkocht);
• controleren op de aanwezigheid van antibiotica-resistente bacteriën voorafgaand aan de operatie;
• verbod op cosmetische ingrepen zonder behoorlijke verificatie;
• een afname van de vleesconsumptie en een stijging van de prijs als gevolg van de stijging van de kosten van het runnen van een boerderij zonder de gebruikelijke antibiotica;
• verhoogde mortaliteit van mensen die risico lopen;
• een toename van de sterfte door tuberculose in risicolanden (Rusland, India, China);
• beperkte distributie van de nieuwste generatie antibiotica over de hele wereld om de ontwikkeling van resistentie ertegen te vertragen;
• discriminatie bij de toegang tot dergelijke antibiotica op basis van financiële status en woonplaats.

Gevolgtrekking

Minder dan een eeuw is verstreken sinds het begin van het grootschalige gebruik van antibiotica. Tegelijkertijd kostte het ons minder dan een eeuw voordat het resultaat grandioze proporties bereikte. De dreiging van antibioticaresistentie heeft een mondiaal niveau bereikt en het zou dwaas zijn te ontkennen dat wij het waren die, door onze eigen inspanningen, zo'n vijand voor onszelf creëerden. Tegenwoordig voelt ieder van ons de gevolgen van de reeds opkomende resistentie en de resistentie die in ontwikkeling is, wanneer we van de arts voorgeschreven antibiotica krijgen die niet tot de eerste lijn behoren, maar tot de tweede of zelfs de laatste. Nu zijn er opties om dit probleem op te lossen, maar de problemen zelf zijn niet minder. Ons optreden tegen de zich snel ontwikkelende resistentiebacteriën is als een race. Wat er de volgende keer zal gebeuren - de tijd zal het leren.

Nikolay Durmanov, het ex-hoofd van RUSADA, vertelt over dit probleem in zijn lezing "Crisis of Medicine and Biological Threats".

En de tijd zet inderdaad alles op zijn plaats. Er beginnen middelen te verschijnen die het mogelijk maken om het werk van reeds bestaande antibiotica te verbeteren, wetenschappelijke groepen wetenschappers (tot dusver wetenschappers, maar plotseling zal deze trend ook terugkeren naar farmaceutische bedrijven) werken onvermoeibaar aan het creëren en testen van nieuwe antibiotica. Dit alles kan worden gelezen en opgefleurd in het tweede artikel van de cyclus..

"Superbag Solutions" is een sponsor van een speciaal project over antibioticaresistentie

Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbag Solutions", VK) is een van de toonaangevende bedrijven die zich bezighoudt met uniek onderzoek en ontwikkeling van oplossingen op het gebied van het creëren van zeer effectieve binaire antimicrobiële geneesmiddelen van een nieuwe generatie. In juni 2017 ontving Superbug Solutions een certificaat van het grootste onderzoeks- en innovatieprogramma in de geschiedenis van de Europese Unie, Horizon 2020, dat bevestigt dat de technologie en ontwikkelingen van het bedrijf een doorbraak zijn in de geschiedenis van onderzoek naar het uitbreiden van het gebruik van antibiotica..

Superbug Solutions Ltd. maakt deel uit van de Superbug Solutions Group, waarvan een van de structurele divisies - het laboratorium - een bewoner is van het innovatiecentrum Skolkovo.

Superbug Solutions Group is een groep bedrijven die een platform creëert voor onderzoek en ontwikkeling van oplossingen op het gebied van binaire en andere innovatieve medische producten. Het belangrijkste product van het bedrijf - SBS Platform - is een blockchain-gebaseerde oplossing voor farmaceutische bedrijven, waaronder:

• een transparant systeem voor de financiering van de productie van nieuwe innovatieve geneesmiddelen (met name antibiotica);
• een gedecentraliseerd systeem voor onderzoek en ontwikkeling van nieuwe generatie geneesmiddelen;
• een uniek systeem van hun productie en distributie langs een directe keten (exclusief tussenpersonen) van de fabrikant tot de eindgebruiker volgens de "eerlijke prijs" -methode.

De "eerlijke prijs" -methodologie is ook ontwikkeld door Superbug Solutions Group en is gebaseerd op gegevens die zijn verkregen door middel van het scoren van klantinformatie. Met deze techniek kunnen patiënten de nodige zeldzame medicijnen krijgen als dat nodig is en tegen betaalbare prijzen.

Superbug Solutions Group is een farmaceutische revolutionair. In november 2017 is de bedrijvengroep van plan om een ​​ICO (initial coin offer) uit te voeren om bijkomende financiering aan te trekken voor de verdere ontwikkeling van het platform en de daarop gebaseerde evolutionaire oplossingen..

Materiaal geleverd door onze partner - Superbug Solutions Ltd.